Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów. Wytyczne American College of Rheumatology

Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów. Wytyczne American College of Rheumatology

WSTĘP

Reumatoidalne Zapalenie Stawów (RZS) jest przewlekłą, zapalną chorobą autoimmunologiczną. Pomimo, że pierwsze zmiany pojawiają się w stawach, choroba dotyczy całego organizmu, a przyczyny schorzenia nie są do końca poznane.

RZS charakteryzuje się symetrycznym zapaleniem błony maziowej, prowadzącym do nadżerek w obrębie kości, a u niektórych chorych także objawami pozastawowymi. W większości przypadków RZS z okresami remisji i zaostrzeń, jednak pomimo leczenia może prowadzić do postępującego zniszczenia stawów, zniekształceń, inwalidztwa, a nawet do przedwczesnej śmierci. Między jednym okresem zaostrzenia choroby, a kolejnym mogą pojawić się kilkutygodniowe a nawet kilkuletnie przerwy. Wraz z rozwojem choroba zajmuje kolejne stawy. Procesy zapalne mogą również obejmować narządy wewnętrzne: płuca, nerki,
naczynia.

Rozpoznanie RZS może być trudne szczególnie w początkowych stadiach rozwoju choroby. Początkowo pojawiające się symptomy są często lekceważone ze względu na stosunkowo małą uciążliwość. Często jedynym symptomem rozwijające się choroby są bóle i obrzęki drobnych stawów dłoni i stóp. Na początku pojawić może się również stan podgorączkowy, osłabienie, uczucie zmęczenia, rozbicia, pocenie się, spadek łaknienia i ubytek masy ciała.

Należy zwrócić szczególną uwagę na opisane wyżej objawy u młodych kobiet i kobiet w średnim wieku. Bóle i obrzęki wielu stawów, nie spowodowane zakażeniem bakteryjnym lub wirusowym są podstawą podejrzenia RZS.

Nie istnieje jedno konkretne badanie, na podstawie którego można by było jednoznacznie stwierdzić RZS. Najczęściej diagnoza stawiana jest na podstawie zgłaszanych objawów, badań laboratoryjnych, badania przedmiotowego i zdjęć rentgenowskich, USG lub rezonansu magnetycznego stawów. Wśród badań, które zleci reumatolog w celu zdiagnozowania schorzenia i w przyszłości monitorowania postępów choroby najważniejsze są OB, CRP, RF.

Nie jest możliwe jednoznaczne określenie czynników sprzyjających wystąpieniu choroby. Według niektórych teorii RZS ma podłoże genetyczne i częściej występuje u osób, u których w przeszłości pojawiły się przypadki zachorowania na RZS w rodzinie. Pojawiają się również opinie, że choroba może być wywoływana przez drobnoustroje (np.: wirus Epsteina-Barr), które wnikając do organizmu wywołują jego nieprawidłowe reakcje obronne polegające na atakowaniu i próbie eliminacji własnych komórek w torebkach stawowych.

Na pojawienie się i rozwój choroby może mieć również wpływ: styl życia, stres i przeżywane emocje.  Wiadomo na pewno, że przebieg choroby mogą zaostrzyć i przyspieszyć takie czynniki jak długotrwały stres, ciąża, wysiłek fizyczny.

W Stanach Zjednoczonych RZS jest przyczyną ponad 9 milionów wizyt lekarskich oraz 250 tysięcy hospitalizacji rocznie. Skutki RZS wiąże się ze znacznymi stratami ekonomicznymi oraz ma negatywny wpływ na opiekunów chorych.

Na RZS choruje 1% dorosłej populacji. Z powodu tak małej częstości występowania wiedza i doświadczenie lekarzy w rozpoznaniu i leczeniu omawianej choroby jest niedostateczne. Przedstawione poniżej wytyczne zakładają prawidłowe rozpoznanie choroby we wczesnym stadium, co nie zawsze jest możliwe.

CELE LECZENIA REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW

Główne cele leczenia RZS to:

  • zapobieganie zmianom destrukcyjnym w obrębie stawów lub ich hamowanie;
  • ograniczenie utraty sprawności ruchowej;
  • zmniejszenie dolegliwości bólowych.

Schemat postępowania u chorych na RZS:

  • ustalić rozpoznanie;
  • przeprowadzenie ocenę stanu chorego (tabela 1);
  • określić rokowanie.

Jeśli lekarz rodzinny ma jakiekolwiek problemy z wdrożeniem powyższego schematu, zdecydowanie zaleca się, aby te początkowe etapy postępowania przeprowadził reumatolog.

Tabela 1. Podstawowe badania oceniające aktywność choroby i stopień uszkodzeń u chorych na RZS

Badanie przedmiotowe:

  • natężenie bólu stawów;
  • czas trwania sztywności porannej;
  • czas trwania zmęczenia;
  • ograniczenie sprawności ruchowej.
Badania laboratoryjne:

  • odczyn opadania krwinek (OB.) lub stężenia białka C-reaktywnego;
  • czynnik reumatoidalny*;
  • pełna morfologia krwi obwodowej**;
  • stężenia elektrolitów;
  • stężenie kreatyniny**;
  •  aktywność enzymów wątrobowych w surowicy (AST, ALT), stężenie albuminy**;
  • badanie ogólne moczu; badanie płynu stawowego***;
  • badanie kału na krew utajoną**.
Inne:

  • ogólna sprawność lub jakość życia oceniana za pomocą wystandaryzowanych kwestionariuszy;
  • ogólna ocena aktywności dokonana przez lekarza;
  • ogólna ocena aktywności choroby dokonana przez chorego.
Badanie radiologiczne – radiogramy wybranych stawów, zajętych przez chorobę.
*Badanie wykonuje się tylko w celu ustalenia rozpoznania. Jeżeli wynik jest ujemny, można je powtórzyć po upływie 6-12 miesięcy od ujawnienia się choroby.
**Badanie wykonuje się przed zastosowaniem leczenia w celu oceny wydolności narządu i wykluczenia dodatkowych chorób.
*** Badanie wykonuje się na początku choroby, jeśli to konieczne, w celu wykluczenia innych chorób. Można je powtarzać w czasie nasilenia choroby, w celu wykluczenia infekcyjnego zapalenia stawów.
**** Badanie pomocne w określeniu stanu wyjściowego do późniejszej oceny postępu choroby i skuteczności zastosowanego leczenia.

Leczenie należy rozpocząć od edukacji pacjenta. Wskazane jest udzielenie choremu informacji na temat jego choroby oraz ryzyka uszkodzenia stawów i utraty sprawności, a także omówienia ryzyka i korzyści ze stosowania dostępnych sposobów leczenia. Warto rozważyć skierowanie pacjenta na konsultację do fizykoterapeuty, terapeuty zajęciowego, pracownika socjalnego i/lub osoby zajmującej się edukacją chorych.

W celu opanowania objawów choroby można wziąć pod uwagę zastosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i glikokortysteoidów (GKS) wstrzykiwanych odstawowo i/lub podawanych w dawkach doustnie.

W przypadku chorych ze świeżo rozpoznanym RZS powinno się rozpocząć terapie lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) w ciągu 3 miesięcy od ustalenia rozpoznania (patrz tabela 2).

Tabela 2. Dawkowanie oraz przybliżony czas uzyskania poprawy klinicznej w leczeniu RZS

LekPrzybliżony czas uzyskania poprawy klinicznejDawka podtrzymująca (zwykle stosowana)
Hydroksychlorochina2-6 miesięcy200 mg 2 razy na dobę
Sulfasalazyna1-3 miesięcy1000 mg 2-3 razy na dobę
Mototreksat1-2 miesięcyp.o. 7,5-20 mg raz w tygodniu
i.m. 7,5-20 mg raz w tygodniu
Leflunomid4-12 tygodni20 mg na dobę w jednej dawce, jeżeli jest dobrze tolerowana; w przeciwnym razie 10 mg raz na dobę*
EtanerceptOd kilku dni do 12 tygodni25 mg s.c. dwa razy na dobę
Infliksymab z metotreksatem stosowanym p.o. i s.c.Od kilku dni do 4 miesięcy3-10 mg i.v. co 8 tygodniu lub 3-5 mg i.v. co 4 tygodnie**
Azatriopryna2-3 miesiące50-150 mg na dobę
D-penicylamina3-6 miesięcy250-750 mg na dobę
Sole złota (p.o.)4-6 miesięcy3 mg 2 razy dziennie
Sole złota (i.m.)3-6 miesięcy***25-50 mg i.m. co 2-4 tygodnie
Minocyklina1-3 miesięcy100 mg 2 razy na dobę
Cyklosporyna2-4 miesięcy****2,5-4 mg/kg na dobę
Kolumna adsorpcyjna z gronkowcowym białkiem A3 miesiąceCo tydzień przez 12 tygodni

* Zalecana wstępna dawka leflunomidu wynosi 100 mg na dobę przez kolejne 3 dni
** Pierwsze podanie leku podczas pierwszej wizyty (tydzień 0), kolejne w 2. i 6. tygodniu, później co 8 tygodni. Można rozważyć częstsze podawanie leku, jeżeli odpowiedź na leczenie jest niezadowalająca
*** Wstępna dawka wynosi 10 mg i.m.; następnie 50 mg i.m. co tydzień, aż do łącznej dawki 1000 mg.
**** Początkowo lek podaje się w dawce 2,5 mg/kg na dobę w dwóch dawkach co 12 godzin. Następnie dawkę zwiększa się o 0,5 mg/kg na dobę, co 2-4 tygodni, aż do uzyskania poprawy klinicznej lub łącznej dawki 5 mg/kg na dobę.

LMPCh hamują tylko postęp choroby nie i prowadzą do całkowitego wyleczenia, dlatego u chorych ocenia się aktywność lub postęp choroby, a także pojawienie się toksycznych skutków zastosowanego leczenia. Postępy choroby, nawracające zaostrzenia utrzymujące się po 3 miesiącach leczenia LMPCh w pełnej dawce wymagają rozważenia zmiany leków.

W przypadku, gdy choroba toczy się w jednym lub tylko kilku stawach pomocnym mogą być miejscowe wstrzyknięcia GKS. Ciężkie dolegliwości wymagają zastosowania GKS ogólnoustrojowo lub krótkoczasowego zwiększenia jego dawki.

Czynna choroba stawów może ograniczać sprawność fizyczną pacjenta, a także może się zaostrzyć pod wpływem aktywności ruchowej. Dlatego ważnym jest konsultacja fizjoterapeutyczna, specjalisty terapii zajęciowej i/lub doradczy w dziedzinie pracy zawodowej w początkowym okresie choroby. Niekiedy nieodzowny jest odpoczynek, zmiana wykonywanej pracy lub nawet całkowite jej zaniechanie.

Silne dolegliwości bólowe lub duża niesprawność wynikająca z zaburzenia anatomii stawu wymaga rozważenia leczenia operacyjnego, polegającego na rekonstrukcji uszkodzonego stawu. Operacja może być przeprowadzona w każdym stadium choroby.

W niektórych przypadkach mamy do czynienia z opornością na leczenie. Choroba postępuję pomimo zastosowania pełnych dawek LMPCh zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym.

Głównym celem leczenia RZS jest uzyskanie całkowitej remisji, co jednakże zdarza się niezwykle rzadko. Za całkowitą remisję uważa się nieobecność:

  • bólu związanego z czynnym procesem zapalnym;
  • sztywności porannej;
  • zmęczenia;
  • objawów przedmiotowych zapalenia błony maziowej;
  • postępu zmian destrukcyjnych;
  • zwiększonego OB lub stężenia białka C-reaktywnego (CRP).

W przypadku nie uzyskania całkowitej remisji choroby, celem leczenia staje się opanowanie aktywności choroby, zmniejszenia dolegliwości, utrzymanie sprawności w zakresie codziennych czynności oraz pracy zawodowej, zapewnienie jak najlepszej jakości życia. Osiągnięcie tych celów jest podstawowym zadaniem dla reumatologa, który musi dobrać najskuteczniejsze połączenie NLPZ, LMPCh, prednizonu w małej dawce, GKS we wstrzyknięciach dostawowych oraz rehabilitacji i analgetyków. Opanowanie bólu w RZS jest kwestią istotną, jednakże należy dokonać wszelkich starań, aby chory nie uzależnił się od narkotycznych leków przeciwbólowych.

Z uwagi na przewlekły charakter choroby, z następującymi okresami wyciszenia i zaostrzenia, lekarz powinien z chorym opracować długoterminowy plan postępowania:

  • rokowanie;
  • metody leczenia, w tym koszty;
  • skutki niepożądane terapii, w tym czynniki ryzyka i choroby współistniejące;
  • czas leczenia, w tym okres po jakim można się spodziewać poprawy;
  • preferencje i oczekiwania chorego w stosunku do leczenia;
  • możliwe przeszkody w przestrzeganiu zaleceń lekarskich.

Czynniki psychospołeczne, takie jak poglądy na chorobę i odczucie poprawy, mają istotny wpływ na przestrzeganie zaleceń i wyniki. Edukacja i interwencja o charakterze poznawczobehawioralnym polegająca, przykładowo na większym udziale chorego w procesie leczenia mogą poprawić stan zdrowia i zmniejszyć potrzebę opieki medycznej.

WSTĘPNA OCENA CHOROBY

Wstępna ocena chorego na RZS powinna obejmować:

  • objawy podmiotowe aktywności choroby (tj. obecność bólu stawów, czas trwania sztywności porannej, stopień zmęczenia);
  • sprawność fizyczna;
  • obiektywne wskaźniki choroby (zapalenie błony maziowej określone liczbą bolesnych i obrzękniętych stawów oraz OB i stężenie CRP);
  • zaburzenia mechaniki stawów (ograniczenie zakresu ruchów w stawach, trzeszczenia, niestabilność, nieprawidłowe ustawienie i/lub zniekształcenie);
  • obecność zmian pozastawowych;
  • zmiany destrukcyjne widoczne na radiogramach stawów.

Nadto należy zidentyfikować choroby współistniejące. Jest to pomocne w ocenie postępu choroby i odpowiedzi na leczenie.

Podstawowe badania laboratoryjne przedstawiono w tabeli 1. Z uwagi na działanie nefroi hepatotoksyczne wielu stosowanych w RZS leków konieczna jest ocena czynności wątroby i nerek. Dysfunkcja tych narządów jest przeciwwskazaniem do stosowania określonego leku.

Należy wykonywać radiogramy stawów objętych procesem chorobowym, aby możliwe było śledzenie postępu uszkodzeń.

Wybór sposobu leczenia zależy od rokowania. Początek choroby w młodym wieku, wysokie miano czynnika reumatoidalnego, zwiększone OB i obrzęk ponad 20 stawów wiążą się ze złym rokowaniem. Na złe rokowanie wskazuje także:

  • obecność guzków reumatoidalnych;
  • zespół Sjögrena;
  • zapalenie nadtwardówki i twardówki;
  • wśródmiąższowe zmiany płucne;
  • zapalenie osierdzia, układowe zapalenie naczyń;
  • zespół Felty’ego.

Wykazano, że u chorych z czynnym seropozytywnym RZS, zajmującym wiele stawów, prawdopodobieństwo uszkodzenia stawów lub powstawania nadżerek w ciągu 2 lat od początku choroby wynosi ponad 70%. Ponieważ badania wykazały, że stosowanie LMPCh we wczesnym okresie RZS może zmienić przebieg choroby, szczególnie u pacjentów z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi – należy wdrożyć agresywne leczenie, jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania.

OCENA AKTYWNOŚCI CHOROBY

Podczas każdej wizyty kontrolnej obowiązkiem leczącego jest ustalenie, czy choroba jest czynna, czy w okresie remisji (tabela 3).

Tabela 3. Ocena aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów

W czasie każdej wizyty ocena przedmiotowych i podmiotowych objawów aktywności choroby:

  • natężenie bólu stawów (ocena za pomocą analogowej skali wzrokowej);
  • czas trwania sztywności porannej;
  • czas trwania zmęczenia;
  • objawy objęte czynnym procesem zapalnym (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów);
  • ograniczenie sprawności ruchowej.
Okresowa ocena aktywności lub postępu choroby:

  • objawy postępu choroby w badaniu przedmiotowym (ograniczenie zakresu ruchów, niestabilność; nieprawidłowe ustawienie i/lub zniekształcenia);
  • oznaczenie wartości OB;
  • oznaczenie stężenia CRP;
  • ocena postępu uszkodzenia w badaniu radiologicznym.
Inne parametry wykorzystywane do oceny odpowiedzi na zastosowane leczenie:

  • ogólna ocena aktywności choroby dokonana przez lekarza;
  • ogólna ocena aktywności choroby dokonana przez chorego;
  • ogólna sprawność lub jakość życia oceniana za pomocą standaryzowanych kwestionariuszy.

Objawy procesu zapalnego wykazują czynny proces chorobowy i stanowią wskazanie do rozważenia zmiany dotychczasowego leczenia. Niejednokrotnie sama ocena kliniczna stawów nie pozwala na aktywności choroby oraz stopnia uszkodzeń, dlatego zaleca się okresową kontrolę OB i stężenia CRP ocenę stanu czynnościowego, a także wykonywanie radiogramów zajętych stawów. Istotnym jest fakt rozróżnienia, czy ograniczenie stopnia sprawności jest wynikiem procesu zapalnego, czy zaburzeń mechanicznych lub obu tych czynników Jest to istotne ze względu na różnicę w leczeniu poszczególnych przypadków.

American College of Rheumatology (ACR) ustaliła kryteria poprawy i klinicznej remisji RZS. Kryterium ACR 20-procentowej poprawy klinicznej (ACR20) wymaga zmniejszenia o 20% liczby bolesnych i obrzękniętych stawów oraz wartości 3 spośród następujących 5 parametrów:

  • ogólna ocena dokonana przez chorego;
  • ogólna ocena dokonana przez lekarza;
  • ocena natężenia bólu dokonana przez chorego;
  • stopień niesprawności;
  • wskaźnik ostrej fazy.

Analogiczne są kryteria poprawy 50% i 70% (ACR50, ACR70).

LECZENIE NIEFARMAKOLOGICZNE

Optymalna terapia RZS obejmuje nie tylko stosowanie leków. Ważne jest, aby chory zrozumiał, że będzie musiał żyć z RZS i brać udział w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia. Pacjent nie tylko fizycznie, ale również emocjonalnie będzie się zmagał
z przystosowaniem do przewlekłej choroby, jaj zaostrzeń i utraty sprawności. Personel medyczny (lekarze, pielęgniarki, fizykoterapeuci, specjaliści od terapii zajęciowej, pracownicy socjalni, psycholodzy, ortopedzi) odgrywa ważną rolę w edukacji chorego i jego rodziny oraz w zapewnieniu długoterminowej opieki.

Dla utrzymania czynności stawów ważne są wskazówki dotyczące ochrony stawów przed urazami i oszczędzenia energii oraz programy darmowych ćwiczeń zwiększających zakres ruchu w stawach i siłę mięśniową. Fizjoterapia oraz terapia zajęciowa mogą pomóc pacjentom mającym trudności w wykonywaniu codziennych czynności. Regularne uczestniczenie w programie ćwiczeń nie tylko zwiększa ogólną sprawność fizyczną chorego, ale również jego stan psychiczny, bez nasilenia zmęczenia i dolegliwości stawowych.

LECZENIE FARMAKOLOGICZNE

Leczenie farmakologiczne chorych na RZS często obejmuje połączenia NLPZ, LMPCh i/lub GKS (tabela 4).

Tabela 4. Leki stosowane RZS i ich połączenia

Monoterapia:

  • sulfasalazyna;
  • hydroksychlorochina;
  • metotreksat (MTX);
  • leflunomid;
  • azatiopryna;
  • minocyklina;
  • cyklosporyna;
  • etanercept.
Monoterapia vs MTX lub inny LMPCh:

  • azatiopryna vs MTX;
  • sulfasalazyna lub hydroksychlorochina vs MTX;
  • sulfasalazyna vs leflunomid;
  • MTX vs leflunomid;
  • MTX vs etanercept;
  • cyklosporyna vs sole złota;
  • cyklosporyna vs MTX;
  • cyklosporyna vs azatiopryna;
  • cyklosporyna vs hydroksychlorochina.

Leczenie skojarzone

Łączenie wstępne:

  • MTX + sulfasalazyna,
  • MTX + hydroksychlorochina,
  • MTX + sulfasalazyna + hydroksychlorochina,
  • MTX + leflunomid,
  • MTX + leflunomid,
Łączenie stopniowe:

  • MTX + etanercept,
  • cyklosporyna + hydroksychlorochina,
  • cylkosporyna + MTX,
  • MTX + sulfasalazyna,
  • MTX + hydroksychlorochina,
  • MTX + sulfasalazyna + hydroksychlorochina.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Początkowe leczenie RZS zwykle obejmuje stosowanie salicylanów, NLPZ lub wybiórczych inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2), w celu zmniejszenia dolegliwości bólowych i obrzęków stawów oraz poprawy ich czynności. Leki te wykazują działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne, jednak nie hamują postępu choroby, ani nie zapobiegają zniszczeniu stawów. Dlatego leki te zalecane są w terapii skojarzonej.

Wyboru leku dokonuje się kierując się skutecznością, bezpieczeństwem, wygodą stosowania oraz ceną.

Niektóre salicylany i wszystkie NLPZ hamują wytwarzanie prostaglandyn poprzez hamowanie jednej lub obu lizoform cyklooksygenazy – COX-1 i COX-2.

COX-1 jest stale obecna w wielu komórkach, w tym w płytkach krwi, komórkach błony śluzowej żołądka i jelit oraz w komórkach śródbłonka naczyń. Natomiast produkcja COX-2 może zwiększyć się wielokrotnie, szczególnie w miejscach procesu zapalnego. Dotychczasowe badania wykazują, że wybiorcze inhibitory COX-2 rzadziej wywołują poważne skutki niepożądane w przewodzie pokarmowym w porównaniu do klasycznych (niewybiórczych) NLPZ, ale nie są od nich skuteczniejsze, a miesięczne leczenie wybiórczym inhibitorem COX-2 może być nawet kilkakrotnie droższe.

Ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań leczenia NLPZ u chorych na RZS jest 2-krotnie większe, niż u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów. Do czynników ryzyka powstania owrzodzenia dwunastnicy i żołądka należą:

  • wiek powyżej 75. roku życia;
  • choroba wrzodowa w wywiadzie;
  • równoczesne stosowanie GKS lub antykoagulantów;
  • duże dawki NLPZ;
  • jednoczesne stosowanie kilku NLPZ;
  • ciężka choroba podstawowa.

U chorych na RZS, terapia NLPZ jest korzystna, ale występują powikłania ze strony przewodu pokarmowego można zastosować:

  • GKS w małej dawce zamiast NLPZ;
  • nieacetylowany salicylan;
  • bardzo wybiórczy inhibitor COX-2;
  • NLPZ wraz z lekiem osłaniającym błonę śluzową żołądka.

Do leków gastroprotekcyjnych, które skutecznie zapobiegają owrzodzeniom powodowanym przez NLPZ należą H2-blokery w dużych dawkach, inhibitory pompy protonowej i analogi prostaglandyn.

Należy unikać stosowania klasycznych NLPZ i wybiórczych inhibitorów COX-2 u chorych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową lub obrzękami, a więc u chorych z zastoinową niewydolnością serca, zespołem nerczycowym lub marskością wątroby, a także u chorych ze stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym ≥ 2,5 mg/dl.

Leki modyfikujące przebieg choroby

Każdy pacjent chorujący na RZS powinien otrzymać LMPCh. Chociaż GKS i NLPZ mogą zmniejszyć objawy kliniczne, to jednak nie hamują postępu choroby. LMPCh mogą zapobiec uszkodzeniu stawów lub je ograniczyć, zachować prawidłową strukturę i czynność stawów, zmniejszyć koszty opieki medycznej oraz utrzymać produktywność zawodową chorych. Nie powinno się zwlekać z włączenie do leczenia LMPCh dłużej niż 3 miesiące u żadnego chorego z rozpoznaniem RZS, u którego pomimo właściwego leczenia NLPZ utrzymuje się ból stawów, znaczna sztywność poranna i zmęczenie, objawy zapalenia błony maziowej, zwiększone OB, stężenie CRP w osoczu lub uszkodzenie stawów w obrazie radiologicznym. U każdego chorego dotychczas nieleczonego, z objawami zapalenia błony maziowej i uszkodzeniem stawów powinno się zastosować LMPCh jak najszybciej, aby zapobiec postępowi destrukcji stawów lub go zwolnić.

LMPCh powszechnie stosowane w leczeniu RZS zostały wymienione w tabeli 2.

Wiele badań klinicznych wykazało skuteczność LMPCh w leczeniu RZS. Punktami końcowymi (wykładnikami skuteczności) były w tych badaniach: ustąpienie podmiotowych i przedmiotowych objęcia zajęcia stawów, poprawa sprawności i jakości życia oraz zahamowanie powstawania nadżerek w obrazie radiologicznym. Badania te przeprowadzone z randomizacją, wykazały poprawę w zakresie wymienionych punktów końcowych w wyniku stosowania LMPCh zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym, w porównaniu z placebo lub innymi LMPCh.

Na wybór LMPCh wpływa wiele czynników. Lekarz wspólnie z chorym powinni wybrać LMPCh, kierując się skutecznością, wygodą dawkowania, wymogami monitorowania działań niepożądanych, kosztami, czasem po jakim można spodziewać się poprawy oraz częstością występowania i ciężkością skutków niepożądanych. Lekarz powinien ocenić obecność czynników ze strony pacjenta, takich jak: prawdopodobieństwo przestrzegania zaleceń, choroby współistniejące, ciężkość choroby podstawowej i rokowania. Należy również wziąć pod uwagę własne doświadczenie w stosowaniu danego leku.

Z uwagi na liczne uwarunkowania obecność reumatologa często jest niezbędna przy rozpoczynaniu leczenia LMPCh.

Biorąc pod uwagę bezpieczeństwo, wygodę oraz koszty, wielu reumatologów rozpoczyna leczenie od zastosowania hydroksychloroniny lub sulfasalazyny. Jednak u chorych z bardzo dużą aktywnością choroby lub ze złym rokowaniem powinno się zastosować MTX lub
leczenie skojarzone. W przypadku, gdy leczenie pierwszym wybranym LMPCh nie doprowadziło do uzyskania remisji lub zadowalającej poprawy wskazana jest konsultacja reumatologa, jeśli wcześniej nie był zaangażowany w opiekę nad chorym. U chorych, którzy nie otrzymali MTX w monoterapii lub leczeniu skojarzonym powinno się ten lek zastosować. Natomiast pacjenci, u których MTX jest przeciwwskazany, nieskuteczny lub źle tolerowany powinni otrzymać lek biologiczny lub inny LMPCh, w monoterapii lub skojarzeniu.

Hydroksychlorochina stosowana w monoterapii nie hamuje powstawania uszkodzeń widocznych na radiogramach, to jednak wczesne stosowanie tego leku ma istotny wpływ na odległe wyniki leczenia.

Hydroksychlorochina jest na ogół dobrze tolerowana i jej stosowanie nie wymaga rutynowego monitorowania laboratoryjnego. Koniecznym są okresowe badania okulistyczne w celu wczesnego wykrycia odwracalnych zmian w siatkówce – ryzyko uszkodzenia siatkówki wzrasta, gdy dawka leku przekracza 6 mg/kg. Wśród innych, rzadko występujących, działań niepożądanych należy wymienić osutkę, kurczowe bóle brzucha, biegunkę.

Czas poprawy klinicznej po zastosowaniu hydroksychlorochiny jest różny i może wynosić od 1 miesiąca do nawet 6 miesięcy.

Sulfasalazyna działa szybciej od hydroksychlorochiny – poprawę kliniczną można zaobserwować już po miesiącu stosowania. Istotne jest również, że sulfasalazyna hamuje postęp zmian w obrazie radiologicznym.

Lek jest dobrze tolerowany, a większość objawów niepożądanych, do których należą nudności i dyskomfort w jamie brzusznej, można zmniejszyć, rozpoczynając leczenie małą dawką leku i stopniowo ją zwiększać.

Sulfasalazyna podaje się p.o. po posiłkach, popijając dużą ilością płynu. Podczas leczenia należy unikać odwodnienia. U dorosłych i osób w podeszłym wieku początkowo 1 g na dobę w 2 podzielonych dawkach przez 4 dni, następnie w ciągu 4 dni dawkę zwiększa się do 1,5 g na dobę w 2 podzielonych dawkach (większą dawkę przyjmuje się wieczorem), a następnie stosuje się 2 g na dobę w 2 podzielonych dawkach. Jeśli reakcja chorego na leczenie nie jest wystarczająca przez 2-3 miesiące stosowania, to dawkę można zwiększyć maksymalnie do 3 g na dobę. Widoczna poprawa kliniczna powinna nastąpić najpóźniej w ciągu 4 miesięcy od początku terapii. Dopiero po tym czasie można rozpatrywać zmianę leczenia w razie braku spodziewanego efektu.

Obecnie brak zaleceń dotyczących leczenia młodzieńczego RZS u dzieci.

Metotreksat bardzo często jest stosowany jako pierwszy LMPCh, szczególnie w przypadku większej aktywności choroby. Ze względu na jego skuteczność i stosunkowo niewielką toksyczność ma ugruntowaną rolę w leczeniu RZS. MTX stał się lekiem standardowym, z którym porównuje się inne LMPCh. Badania potwierdzają skuteczność MTX w leczeniu RZS, szczególnie o dużej aktywności.

Częstszą przyczyną odstawienie MTX jest wystąpienie objawów niepożądanych, a nie brak skuteczności. Podawanie kwasu foliowego lub folinowego może uchronić przed takimi powikłaniami, jak: zapalenie jamy ustnej, nudności, biegunka, bez jednoczesnego zmniejszenia skuteczności MTX.

Przeciwwskazaniami do stosowania MTX są: choroba wątroby, niewydolność nerek, ciężka choroba płuc i alkoholizm.

Lek dawkuje się p.o. początkowo zwykle 2,5-7,5 mg/tydzień, następnie dawkę można zwiększyć do 10-25 mg/tydzień. S.c., i.m. lub i.v. początkowo 7,5 mg raz na tydzień, w razie potrzeby dawkę można zwiększać o 2,5 mg/tydzień.; dawka maksymalna – 25 mg/tydzień.

Po uzyskaniu poprawy dawkę zmniejszyć stopniowo do najmniejszej skutecznej
i stosować tak długo, jak to konieczne. U osób z upośledzoną czynnością nerek dawkę zmniejszyć o 50%. U pacjentów w wieku podeszłym rozważyć zmniejszenie dawki. Dawkowanie można modyfikować w celu otrzymania optymalnej odpowiedzi na leczenie.

Leczenie dużymi dawkami metotreksatu musi zostać szczegółowo zaplanowane; warunkiem wstępnym jest odpowiednie nawodnienie organizmu chorego, uzyskanie zasadowego pH moczu i określenie stężenia metotreksatu w surowicy. Leczenie musi być zakończone ochronnym podaniem folinianu wapnia, w przeciwnym wypadku należy się liczyć z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych.

Leflunomid jest lekiem przeciwreumatycznym, zmniejszającym objawy przedmiotowe i podmiotowe RZS, modyfikującym przebieg choroby. Wykazuje właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i przeciwzapalnie.

Badania wykazały, że leflunomid może być lekiem alternatywnym dla MTX w monoterapii, szczególnie u chorych nie tolerujących MTX lub, u których poprawa po terapii MTX była niezadowalająca. Leflunomid w podobnym stopniu, jak MTX w średnich dawkach zmniejsza aktywność choroby i hamuje postęp zmian radiologicznych. Jest także skuteczny w leczeniu skojarzonym z MTX u chorych, u których MTX w pełnej dawce nie spowodował całkowitej remisji.

Wśród skutków niepożądanych należy wymienić: wzrost ciśnienia tętniczego, dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, zmniejszenie masy ciała, bóle i zawroty głowy, osłabienie, parestezje, objawy skórne.

Lek dawkuje się p.o. niezależnie od posiłków; początkowo 100 mg raz na dobę przez 3 dni. Dawka podtrzymująca w leczeniu RZS wynosi 10-20 mg raz na dobę, w zależności od nasilenia choroby.

Leczenie anty-TNF-α. Uzyskanie technikami genetycznymi leków biologicznych, wybiórczo blokujących cytokiny (terapia przeciwcytokinowa) stanowi duży postęp w leczeniu RZS. Najskuteczniejszymi klinicznie dotychczas przebadanymi lekami przeciwcytokinowymi okazały się leki o działaniu antagonistycznym względem TNF-α – głównego mediatora kaskady zapalnej cytokin w RZS. Dwa podstawowe leki z omawianej grupy, to etanercept oraz infliksymab.

Badania z randomizacją, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z u życiem placebo w grupie kontrolnej, wykazały skuteczność etanerceptu i infliksymabu w zmniejszaniu objawów podmiotowych i przedmiotowych u chorych na RZS.

Zarówno etanerceptyt, jak i infliksymabyt były skuteczne w skojarzeniu z MTX u chorych z czynnym RZS, pomimo stosowania MTX w odpowiedniej dawce.

Udowodniono w badaniach, ze terapia etanerceptem oraz infliksymabem może być już skuteczna nawet po 2 tygodniach leczenia. W vbadaniu przeprowadzonym u chorych we wczesnym okresie RZS objawy podmiotowe i przedmiotowe ustępowały szybciej u leczonych etanerceptem, niż MTX w ciągu pierwszych 6. Miesięcy, natomiast po 12. miesiącach skuteczność obu leków była podobna.

Po wprowadzeniu etanerceptu oraz infliksymabu do lecznictwa opisywano przypadki posocznicy, gruźlicy, zakażeń grzybiczych i innych zakażeń oportunistycznych. Dlatego zanim zastosuje się leki anty-TNF-α, należy ustalić czy chory nie ma utajonej gruźlicy. Nie ma konieczności rutynowego wykonywania badań laboratoryjnych w celu monitorowania działań niepożądanych. Chorych natomiast należy uczulić, aby niezwłocznie zgłaszali
jakiekolwiek objawy zakażenia.

Poza brakiem dotyczącym odległego bezpieczeństwa stosowania leków anty-TNF-α ich wadami jest konieczność podawania pozajelitowego oraz wysoka cena.

Azatiopryna jest analogiem puryn o silnym działaniu immunosupresyjnym i cytotoksycznym. Mechanizm działania nie jest dokładnie poznany, wydaje się, że poprzez alkilację blokuje grupy sulfhydrylowe, dzięki uwalnianiu 6-merkaptopuryny działa jak antymetabolit dla zasad purynowych, prowadzi do zaburzenia syntezy DNA poprzez wbudowanie do łańcucha DNA tioanalogów puryn, a w konsekwencji hamuje biosyntezę kwasów nukleinowych i zapobiega proliferacji komórek uczestniczących w odpowiedzi immunologicznej. Działanie supresyjne może się ujawnić dopiero po kilku tygodniach lub miesiącach leczenia.

D-penicylamina jest skutecznym lekiem, lecz jej działanie jest ograniczone z powodu niewygodnego dawkowania (powolne zwiększanie dawki) oraz poważnych, choć niezbyt częstych, powikłań w postaci chorób autoimmunologicznych (zespół Goodpasture’a i myasthenia gravis).

Sole złota wstrzykiwane domięśniowo są skuteczne, ale przez pierwsze 22 tygodnie wstrzyknięcia trzeba dokonywać co tydzień, dopiero później rzadziej. Stosowanie soli złotadoustnie jest wygodniejsze, ale mniej skuteczne, na poprawę czeka się długo (nawet do 6 miesięcy).

Minocyklina wykazała skuteczność w zakresie poprawy parametrów klinicznych RZS. W jednym badaniu stwierdzono długotrwałą poprawę i spowolnienie zmian radiologicznych u chorych mających antygen HLA-DR4, leczonych minocykliną. Potrzebne są dalsze badania w celu określenia miejsca i roli omawianego leku w terapii RZS.

Cyklosporyna jest cyklicznym polipeptydem złożonym z 11 aminokwasów wytwarzany przez grzyb Tolypocladium inflatum o silnym działaniu immunosupresyjnym, skutecznym w monoterapii. Jej zastosowanie w leczeniu RZS jest ograniczone poprzez skutki niepożądane, szczególnie nadciśnienie tętnicze oraz upośledzenie czynności nerek. Dlatego cyklosporyna jest lekiem zarezerwowanym głównie dla przypadków RZS opornego na leczenie.

Kolumna adsorpcyjna z gronkowcowym białkiem A. Wykazano skuteczność pozaustrojowej immunoadsorpcji osocza w kolumnie wypełnionej gronkowcowym białkiem A u części chorych z ciężkim RZS, opornym na leczenie. Z powodu trudności w cotygodniowym wykonywaniu zabiegu przez 12 tygodni, dużego kosztu takiego leczenia, ograniczonego czasu trwania poprawy oraz częstego występowania skutków ubocznych zastosowanie tej metody powinno rozważać się tylko u chorych, u których leczenie kilkoma LMPCh było nieskuteczne.

Leczenie skojarzone LMPCh

Tradycyjne leczenie jednym LMPCh często nie zapewnia odpowiedniej poprawy klinicznej i zahamowania postępu choroby. Dlatego też stosuje się leczenie skojarzone kilkoma LMPCh.

Początkowo wyniki badań dotyczących leczenia skojarzonego były obiecujące, lecz często obserwowano wzrost toksyczności leczenia bez wyraźnego działania synergistycznego LMPCh. Jednak wiele z tych badań nie miało mocy statystycznej do wykrycia różnić między grupami lub stosowano w nich LMPCh, które później okazywały się słabymi lekami w monoterapii, bądź też dawki leków nie były optymalne.

Leczenie cyklosporyną w połączeniu z MTX było skuteczniejsze od monoterapii MTX, lecz długotrwałe obserwacje wykazały pojawienie się nadciśnienia tętniczego i wzrost stężenia kreatyniny w osoczu u chorych otrzymujących oba leki.

Badania z randomizacją wykazały znacznie wyższą skuteczność terapii trójlekowej (MTX, hydroksychlorochina i sulfasalazyna), w porównaniu z leczeniem samym MTX albo hydroksychlorochiną w połączeniu z sulfasalazyną, przy niezwiększonej toksyczności. Skuteczność leczenia trzema LMPCh bez częstego występowania objawów toksycznych potwierdzono również w innych badaniach.

Porównano także stosowanie sulfasalazyny w monoterapii lub w połączeniu z prednizolonem w dużej dawce, zmniejszanej stopniowo, aż do odstawienia leku w ciągu 6 miesięcy, i MTX, odstawionym po 40 tygodniach, u chorych we wczesnym okresie RZS. U chorych otrzymujących trzy leki, w porównaniu z leczonymi samą sulfasalazyną, stwierdzono mniejszy postęp zmian radiologicznych, i mniejszą aktywność choroby; w tej grupie mniejszy też był odsetek chorych, których wycofano z badania z powodu toksyczności lub nieskuteczności leczenia.

Ostatnie lata potwierdziły przewagę leczenia skojarzonego w opanowywaniu RZS.

Glikokortykosteroidy

GKS stosowane doustnie w małych dawkach oraz miejscowe wstrzyknięcia GKS skutecznie zmniejszają objawy czynnego procesu zapalnego u chorych na RZS. Niesprawność z powodu czynnego zapalenia stawów może się znacznie i szybko (nawet w ciągu kilku dni) zmniejszyć po rozpoczęciu leczenia GKS w małej dawce. Odstawienie GKS często wiąże się z nasileniem objawów zapalenia błony maziowej, nawet u chorych otrzymujących jednocześnie jeden lub kilka LMPCh. Z tego powodu wielu chorych jest czynnościowo zależnych od GKS i stosuje je przez długi czas.

Małe dawki GKS modyfikują przebieg RZS opóźniając pojawienie się zmian destrukcyjnych w stawach. Po zaprzestaniu terapii GKS uszkodzenie stawów może się zwiększyć.

Korzyści z leczenia GKS w małej dawce należy zawsze rozważać w kontekście działań niepożądanych. Do powikłań długotrwałej terapii GKS należą: osteoporoza, nadciśnienie tętnicze, przyrost masy ciała, zatrzymywanie wody w ustroju, hiperglikemia, zaćma, zanik skóry, przedwczesny rozwój miażdżycy. O powikłaniach należy powiadomić pacjenta przed wdrożeniem terapii GKS. W przypadku leczenia długotrwałego dawka GKS powinna być możliwie, jak najmilejsza, co oznacza U chorych na RZS ≤ 10 mg prednizonu na dobę.

RZS wiąże się ze zwiększonym ryzykiem osteoporozy niezależnie od stosowania GKS. Ryzyko to jest zwiększone u chorych przyjmujących GKS w dawce, nawet 5 mg na dobę.

Dlatego należy podczas terapii GKS okresowo wykonywać badania densytometryczne
w celu oceny utraty masy kostnej. Pacjenci leczeni GKS powinni przyjmować 1500 mg wapnia oraz 400-800 j.m. witaminy D dziennie. U kobiet po menopauzie należy rozważyć hormonalną terapię zastępczą, jeśli nie ma przeciwwskazań. U chorych, u których rozpoczyna się leczenie GKS, może być wskazane stosowanie leków przeciwresopcyjnych, szczególnie bisfosfonianów, zapobiegających utracie masy kostnej.

Dostawowe i okołostawowe wstrzyknięcia GKS są skuteczniejsze i bezpieczniejsze. Wstrzyknięcie GKS do jednego lub kilku najbardziej zajętych stawów na początku choroby może spowodować poprawę miejscową, a nawet ogólną. Jednakże poprawa jest tylko przejściowa. Szybkie ustąpienie dolegliwości pozwala utwierdzić pacjenta w przekonaniu, że leczenie może być skuteczne. Chorych, u których zaostrzenia choroby występują tylko w jednym lub kilku stawach można z powodzeniem leczyć wstrzyknięciami dostawowymi, bez potrzeby zmiany dotychczasowego schematu leczenia farmakologicznego. Ponadto miejscowe zastosowanie GKS może pomóc choremu pełniej uczestniczyć w programach rehabilitacyjnych.

Nie wszystkie zaostrzenia zmian stawowych u chorego na RZS są wywołane przez chorobę podstawową. Zanim zastosuje się miejscowe wstrzyknięcie GKS, należy wykluczyć zakażenie stawu i zapalenie błony maziowej. Wstrzyknięć do tego samego stawu nie powinno się wykonywać częściej niż raz na 3 miesiące. Potrzeba powtarzania wstrzykiwania GKS do tego samego stawu lub do wielu stawów wskazuje na konieczność zweryfikowania dotychczasowego leczenia.

Leczenie operacyjne

U pacjentów z silnymi dolegliwościami bólowymi lub znacznym ograniczeniem zakresu ruchów bądź sprawności w wyniku uszkodzenia stawów należy rozważyć leczenie operacyjne. W RZS wykonuje się następujące zabiegi:

  • odbarczenie kanału nadgarstkowego;
  • synowektomię;
  • wycięcie główek kości śródstopia;
  • całkowita plastyka stawu;
  • usztywnienie stawu (artrodeza).

Stopień niesprawności przedoperacyjnej jest ważnym czynnikiem determinującym poprawę po zabiegu. Postępowanie zwiększające sprawność przed operacją i wczesne jej wykonanie zapewnia lepsze wyniki zabiegu.

ZAKOŃCZENIE

RZS jest przewlekłą chorobą z różnymi objawami układowymi prowadzącą do inwalidztwa. Skuteczne leczenie ograniczające uszkodzenie i upośledzenie czynności stawów wymaga wczesnego rozpoznania choroby i zastosowania leczenie modyfikującego jej przebieg. Celem leczenia jest zahamowanie postępu choroby i uzyskanie remisji, choć to udaje się osiągnąć rzadko.

Pacjenci powinni odnosić korzyści zarówno z terapii niefarmakologicznej, jak i farmakologicznej, a w szczególnych przypadkach z leczenia operacyjnego.

Optymalne przewlekłe leczenie wymaga koordynacji i doświadczenia różnych osób sprawujących opiekę nad chorym.

 

dr n. med. Adam Kwieciński